藥對”又稱“對藥”，是中藥配伍中的最小單位，有其 特定組成、作用和應用規律，介于單味藥與方劑之間而起著 橋梁作用。據文獻報道酸堿藥對共煎一般會形成大分子復 合物，黃連－甘草作為經典的酸堿藥對在祖國傳統醫學 的方劑中占很大的比例，它們之間最為突出的配伍現象就是在這些藥物煎煮過程中會有明顯的沉淀產生，對 于 此 類 沉淀性配伍的研究已經引起了廣泛的關注。

１ 材料

ＴＤＬ－４０Ｂ離心機（上海安亭科學儀器廠）；ＡＢＳ２１０Ｓ電 子天平（德國Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ公司）；ＨＨ－２數顯恒溫水浴鍋（金壇市順華儀器有限公司）；ＫＱ－５００Ｅ超聲波清洗器（昆山市超 聲儀器有限公司）；ＦＤ－１Ｃ 冷 凍 干 燥 機（北京德天佑儀器有 限公司）；Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）； ＴＨＺ－１００Ｂ恒溫氣 浴 搖 床（上海一恒科學儀器有限公司）； Ｍｉｌｌｉ－Ｑ 超純水處理系統（美國 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ公 司）；ＱＬ－８６１渦 旋儀（海門市其林貝爾儀器制造有限公司）。 鹽酸小檗 堿（成都曼斯特生物科技有限公司，批 號 分 ＭＵＳＴ－１００９０３０３，純度９８％）；甘 草 酸 原 料 藥（南 京 景 竹 生 物科技有限公司，批號ＪＺ２０１３１０２６，純度９０％）；鹽酸小檗堿 原料藥（陜西凱達生物醫藥科技有限公司，批號１４１２０８；純 度９５％）；甲 醇、乙 腈、二 氯 甲 烷 （均 為 色 譜 純）購 于 美 國 Ｆｉｓｈｅｒ公司；實驗所用水均為超純水。

２ 方法與結果

２．１ 色譜條件

鹽酸小檗堿的含量測定方法參考相關文獻制定：色 譜柱：ＰｎｔｕｌｉｐｓＴＭ ＢＰ－Ｃ１８柱 （２５０ｍｍ× ４．６ｍｍ，５μｍ）；流 動相：乙腈－０．２％磷酸水（３０∶７０）；檢測波長：２３０ｎｍ，流速： １ｍＬ·ｍｉｎ－１，進樣量：１０μＬ，柱溫３０℃。

２．２ 甘草酸濃度對鹽酸小檗堿溶解度的影響

溶解度試驗參照恒溫搖床法：取一定量的甘草酸加 入６０℃雙蒸水中溶解，獲得２０．０ｍｍｏｌ·Ｌ－１甘草酸溶液，進 行一定稀釋得到０．５、１．０、５．０、１０．０ｍｍｏｌ·Ｌ－１甘草酸溶液。 分別取過量的鹽酸小檗堿至干凈且干燥的５ｍＬ離心管中， 并加入３ｍＬ不同濃度的甘草酸溶液后，每個濃度平行制備 ３份，置于（３７±０．１）℃恒溫氣浴搖床內，于１００ｒ·ｍｉｎ－１平 衡４８ｈ，以１２０００ｒ·ｍｉｎ－１離心５ｍｉｎ，取上清液稀釋至一定 倍數，經０．２２μｍ 微孔濾膜濾過，按“２．１”項下色譜條件測定 藥物濃度，計算飽和溶解度。見圖１。

如圖１所示，選用不同濃度甘草酸后，隨著濃度的增加， 鹽酸小檗堿溶解度隨之下降。當甘草酸濃度為１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ 時，此時鹽酸小檗堿的溶解度最低，與純水中的溶解度相比， 溶解度下降了２．３倍。繼續加大甘草酸的濃度后，鹽酸小檗 堿的溶解度變化不明顯。

２．３ 甘草酸對鹽酸小檗堿油水分配系數的影響

由于甘草酸的加入導致鹽酸小檗堿的溶解度下 降，并且鹽酸小檗堿溶解度和甘草酸的濃度有密切關系。 為了進一步考察甘草酸對鹽酸小檗堿的影響，我 們 選 用 不 同濃度甘草酸考察其對鹽酸小檗堿在水中油水分配系數的 影響，具體操作如 下：精密稱取適量鹽酸小檗堿，用 正 辛 醇 飽和水（分別含０．５、１．０、５．０、１０．０、２０．０ｍｍｏｌ·Ｌ－１甘草酸 溶液，每個濃度平行制備３份），４０００ｒ·ｍｉｎ－１離心１０ｍｉｎ， 按“２．１”項下色譜條件測定上清藥物濃度Ｃ；精密量取此上 清液２０ｍＬ，加水飽和的正辛醇２０ｍＬ，搖勻，置于氣浴搖床 振蕩（３７℃，１００ｒ·ｍｉｎ－１）平衡７２ｈ后取出靜置，分離水層， 并測其藥物濃 度 Ｃｗ，并計算油水分配系數：ＰＯ／Ｗ ＝（Ｃ－ ＣＷ ）／ＣＷ 。

３ 討論

平衡溶解度和表觀油水分配系數是反映藥物溶解性和 脂溶性的兩個不可或缺的重要理化參數。藥物的親脂性或 疏水性影響著藥物在體內的吸收代謝，平衡溶解度和表觀 油水分配系數的測定有助于預測藥物在體內的溶解、吸收、 分布與轉運特點，了解藥物經胃腸道和黏膜吸收的情況；同 時平衡溶解度和表觀油水分配系數也是在新劑型研發中的 重要理化性質參數。本實驗結果顯示，甘草酸的濃度 對 鹽酸小檗堿的溶解度影響較嚴重，當甘草酸為１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ 時鹽酸小檗堿的溶解度較原料藥下降了２～３倍。文 獻 研 究顯示，甘草酸的臨界膠束濃度為１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１，在此濃 度下鹽酸小檗堿的溶解度最低，表明甘草酸未能增溶鹽酸 小檗 堿，而且兩藥配伍后無須加熱即可生成沉淀；另 一 方 面，甘草酸的介入使得鹽酸小檗堿的溶解度下降可能是因 為甘草酸和鹽酸小檗堿在水溶液中能夠在水的極化作用下 電離產生對應的陰、陽離子，根據電荷相互吸引產生另一種 難溶于水的化合物使得鹽酸小檗堿溶解度下降。本實驗 結果顯示，鹽酸小檗堿在水中的ｌｇＰＯ／Ｗ 為－１．０９１，表 明 鹽 酸小檗堿在胃腸道吸收較差。將不同濃度的甘草酸加入鹽 酸小檗堿中，其ＰＯ／Ｗ較原料藥減弱，可能是因為甘草酸的存 在使得鹽酸小檗堿的溶解度下降，進而影響了藥物在正辛 醇－水中的 分 布。ｌｇＰ＜０時，藥物在胃腸道內極其難吸收，選用１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１的甘草酸考察不同ｐＨ 介質時，甘 草酸顯著提升了鹽酸小檗堿在 ｐＨ＝６．８和 ｐＨ＝７．４介質 中的ｌｇＰ，但對藥物生物利用度的改善并不理想。此 結 果 提示我們，甘草酸可能會幫助鹽酸小檗堿在腸道的吸收，但 我們仍需選用合適的腸道疾病模型對其相互作用進一步予 以驗證，并從多途徑探究其作用機制，比較甘草酸的存在對 于鹽酸小檗堿藥效的影響。