糖脂代謝紊亂在糖尿病的發生、發展過程中具有 重要作用，因而尋找有效糾正糖脂代謝紊亂的藥 物，對防治 2 型糖尿病有積極作用。過氧化物酶體 增殖體激活受體（PPARs）是核受體超家族配體依賴激 活核轉錄因子。目前已發現有 α、γ 和 δ 三種亞 型，PPARs 被證實在很多病理生理過程中發揮調控 作用，如糖、脂及膽固醇代謝，PPARs 是治療人類 代謝疾病的關鍵靶點。目前臨床應用的胰島素增敏 劑專屬和完全激動 PPARγ 受體，在發揮治療 2 型糖 尿病療效的同時，可產生增加體質量、心衰等嚴重 不良反應；而 PPARα、γ 雙和/或 PPARα、γ、δ 三 靶點部分激動劑可以克服這一局限，因而尋找 PPAR 雙和/或三靶點部分激動劑成為該領域研究的熱點。

8~10 周雌性 KK/Upj-AY 小鼠 50 只，體 質量（32±3）g，SPF 級，以高脂飼料喂養，故體質量 變化會比正常組小鼠明顯；8~10 周雌性 C57BL/6J 小 鼠 10 只，體質量（26±2）g。

和厚樸酚，自行制備，含量大于 95%；鹽酸吡格列酮。 TC ELISA Kit，上海滬尚生物技術有限公司； 甲醛；中性樹；甲醇；乙醇。

ACCU-CHEK Advantage 血糖檢測系統， 上海羅氏診斷產品有限公司；Elx800 型酶標儀，美 國 BioTek 公司；ES-1100 型電子天平，湖南湘平儀器廠；THZ-312 型孵箱，上海精宏實驗設備有限公 司；BCD-258A/C 型冰箱，中國海爾公司；TS-8 型 轉移脫色搖床，海門市其林貝爾儀器制造有限公司。

50 只 KK/Upj-AY 小鼠以專用高脂飼料飼養 4 周后，禁食 12 h，檢測 空腹血糖（FBG），以 FBG≥13.9 mmol·L-1 為糖尿病小 鼠標準，成模率 100%。KK/Upj-AY 小鼠造模成功 后隨機分為 5 組，即模型組、吡格列酮組（10 mg·kg-1 ）、 和厚樸酚低（25 mg·kg- 1 ）、中（50 mg·kg- 1 ）、高（100 mg·kg-1 ）劑量組，另取 10 只 C57BL/6J 小鼠作為正常 對照組，模型組和正常對照組給予同等體積的蒸餾 水，每天給藥 1 次，持續 35 d

實驗期間，每日觀察大鼠毛色光澤 度，大、小便，精神狀態及活動度等；每周測定血 糖值和體質量，給藥 35 d 后測定糖耐量、胰島素含 量及血脂各項指標。

給藥期間每周測定血糖值 1 次， 上午給藥前禁食 3 h 后，采用尾靜脈取血，用 ACCU-CHEK Advantage 血糖檢測系統測量血糖值， 并記錄數值。

末次給藥后第 2 天，禁食 3 h， 開始糖耐量實驗的時間即為 0 h。測定 0 h 血糖值， 灌服劑量為 2.5 g·kg-1 的葡萄糖溶液，隨后測定 1 h、 2 h 血糖值，并計算曲線下面積 AUC。

給藥 35 d 后，禁食不禁水 12 h，眼眶取血，37 ℃水浴靜置 1 h， 3 500 r·min- 1 離心 10 min；取上層血清，采用 Rat/ Mouse Insulin 96 Well Plate Assay 試劑盒，按照其說 明書操作步驟進行，測量出小鼠血清中胰島素及TC、HDL、LDL、TG 的含量。1.5.4 體質量測定 KK/Upj-AY 小鼠以專用高脂飼料 飼養 4 周后，以 FBG≥13.9 mmol·L- 1 為模型復制成 功，即為 0 周，并開始給藥。給藥期間用 ES-1100 型電子天平每周測量體質量 1 次，并記錄數值。

各組小鼠胰腺組織 2 型糖尿病 KK/Upj-AY 小鼠飼養 4 周后，按“1.4”給藥方法給 藥 35 d。實驗結束后，剖取胰腺組織，經 10%福爾 馬林溶液固定，常規取材，脫水，石蠟包埋，制片 （4 μm 厚），HE 染色，光學顯微鏡觀察胰腺的病 變。主要觀察內分泌部胰島的狀況：

（1）在 100 倍低 倍鏡下（目鏡 10 倍、物鏡 10 倍）測量每視野胰島 數；

（2）用“顯微鏡用側微尺”在 100 倍鏡下測量每 個胰島的面積。計算出每個標本平均胰島數、每個 胰島的平均面積。

采用SPSS 16.0 軟件對結果進 行統計分析，數據以均數 ± 標準差（x± s）表示，兩組 間比較采用 t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析 及方差分析中均數的兩兩比較，變量的相互關系采 用多元相關分析。P＜0.05 或 P＜0.01 表示差異有統 計學意義。

與正常組比較，模型組小鼠的血糖 值每周均顯著升高（P＜0.01）。與模型組比較，從第 1 周開始，和厚樸酚中劑量組、和厚樸酚高劑量組及 吡格列酮組小鼠的血糖值均顯著降低（P＜0.05，P＜ 0.01）。與正常組比較，模型組小鼠的 AUC 值明顯升高（P＜0.01）。與模型組比較，和厚樸酚中 劑量組、和厚樸酚高劑量組及吡格列酮組小鼠的 1、2 h 的 AUC 值均顯著降低（P＜0.05，P＜0.01）。與正常組比較，模型組小 鼠的胰島素表達水平顯著升高（P＜0.01）。與模型組 比較，和厚樸酚中劑量組、和厚樸酚高劑量組及吡 格列酮組小鼠的胰島素表達水平顯著降低（均 P＜ 0.01）。見表 4。與正常組比較，模型組小鼠 血清中 TC、TG、LDL 及 HDL 含量均無統計學意 義。

高糖、高飽和脂肪攝入，以及缺乏運動的現代生 活方式，已經促使糖尿病成為第三大非傳染性疾 病。其中 2 型糖尿病占絕大多數，其胰島素分泌量 并不低，稱為非胰島素依賴性糖尿病，占糖尿病患 者總數的 90%以上。與 1 型糖尿病不同，2 型糖尿 病的關鍵病理環節并非胰島素缺乏，而是胰島素抵抗，改善胰島素抵抗是治療 2 型糖尿病的理想手 段。以噻唑烷二酮類為代表的 γ 過氧化物酶體增殖 體激活受體專屬和完全激動劑，可顯著增強靶組織 對胰島素的敏感性，作為胰島素增敏劑在臨床上用 于治療 2 型糖尿病，在非常小的劑量下，即具有顯 著減輕胰島素抵抗、改善糖代謝的臨床療效，為 2 型糖尿病治療提供了嶄新思路。但由于噻唑烷二酮 類為 PPARγ 專屬和完全激動劑，其活化和轉錄表達 不僅提高胰島素敏感性，而且同時促進脂肪細胞分 化，調控參與炎性反應、高血壓以及動脈硬化的相 關基因。因而作為 PPARγ 專屬和完全激動劑在取 得顯著臨床療效的同時，發現其有增加體質量，導 致骨質疏松、水鈉潴留和心衰等嚴重不良反應。研 究表明，由于 PPARα/PPARγ 雙重部分激動劑或總 PPAR 部 分 激 動 劑（同 時 對 PPAR 的 三 個 亞 型 PPARα、PPARα/δ 和 PPARγ 有部分激動效應）誘導 核受體采取不同構象，導致核受體轉錄與 PPARγ 專 屬和完全激動劑不同的協同激動因子的擴充，可以實現與 PPARγ 完全激動劑產生 “最大化效應”不同 的靶基因轉錄性調節效應——次最大化效應，從而 在對 2 型糖尿病保持良好治療作用的同時，避免相應的不良反應。