替米沙坦片最早于 1998 年在歐洲上市，原研公司為 Boehringer Ingelheim，2000 年獲美國批 準上市，BCS 分類為 II 類藥物。為提高其體外溶出度和減少批間差異，多采用固體分散體流化床 工藝技術。該工藝可使藥物顆粒高度分散，其溶出度、含量均勻性、流動性、可壓性都得到提高。

1 儀器與材料

JJ5000 電子天平（常熟市雙杰測試儀器廠），WBF-2G 多功能流化床（重慶英格造粒包衣技 術有限公司），其林貝爾GL-3250C 磁力攪拌器(海林市其林貝爾儀器制造)，SYH-5 三維運動混合機（江陰 嘉源藥化設備有限公司），HBD-30 料斗混合機（創志機電科技發展（江蘇）股份有限公司），ZPS-008 旋轉壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司），Mastersizzer3000 激光粒度檢測儀（Malvern Panalytical 公司），YD-35 智能片劑硬度儀（天津天大天發科技有限公司）。 替米沙坦（威特(湖南)藥業有限公司），葡甲胺（MERCK & CO., INC.），氫氧化鈉（四川金山制藥有限公司），聚維酮（ISP Technologies，Inc），甘露醇、山梨醇（廣西南寧化學制藥有限責 任公司），硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

2 方法與結果

2.1 通過矩陣分析關鍵工藝變量對 CQAs 的影響的風險識別

基于先前的考察和初始實驗，在矩陣分析中將變量定性地排序（影響分為低、中、高），結果 見表 1、2。結果流化床工藝風險排序最高。為了更好地理解這個工藝流程和制定一個合適的控制 策略，可使用實驗設計（DoE）評估排名較高的變量。

2.2 通過失效模型分析風險評估

在替米沙坦片的制備工藝中，流化床制粒工藝是高風險的最關鍵步驟，其對一個或多個工藝 過程和成品 CQAs 影響明顯。如噴液速度：較高液體流量將產生較大的液滴和導致顆粒過大；霧 化壓力：較高的壓力將產生較細的液滴，導致較小的顆粒；流化空氣流量：較高的空氣流量將引 起磨損和快速蒸發，產生較小的顆粒和細粉。適當的空氣流動應使流化效果更好而不引起堵塞 過濾器現象，空氣流動可影響工藝的收率。

2.3 通過生成基于空間設計和多變量數據分析的 DoE 進行風險評估

基于定性的矩陣分析和定量的失效模型效率分析，流化床工藝具有較高的風險優先級根據早期的實驗發現，關鍵工藝變量的水平如超過設定的水平范圍容易發生失敗，在實際情 況下 CCD 比 BBD（Box–Behnken design）能更好的擬合因素與響應值的曲面相關性，但基于早期 的實驗結果，發現關鍵工藝變量的水平如超過設定的水平范圍容易發生失敗，響應值不容易達到 接受標準。因此，選擇 BBD 的風險評估實驗設計。因素水平噴速、風量、霧化壓的取值范圍也 是根據失敗實驗的結果來確定的。

3 討論

a. 基于定性初始風險識別的矩陣分析和定量風險的失效模型效率分析，影響工藝過程和成 品的關鍵質量參數風險程度最高是流化床工藝。即流化床制粒工藝是影響替米沙坦片質量的關 鍵工藝。
b. 對流化床制粒工藝參數進行空間設計和多變量數據分析的 DoE 設計，確定流化床制粒工 藝各關鍵工藝因素對產品質量影響的關系，如噴速、風量、霧化壓力均影響顆粒的粒徑分布，其 中噴速與風量影響最顯著，而風量影響收率最顯著。通過優化設計空間，從而獲得穩健耐用的設 計空間，基于穩健的設計空間，可得到質量穩定的產品。



 

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